Zieke baby beter door futuristische DNA-reparatie
Gen-therapie

DE AMERIKAANSE BABY KJ MULDOON UIT PHILADELPHIA, HIER MET ZIJN BROERTJE EN ZUSJES, WERD BETER DOOR EEN SPECTACULAIRE GENTECHNIEK. FOTO CHLOE DAWSON / AP
Het is voor het eerst gelukt een zieke baby te helpen met een spectaculaire gentherapie. De nieuwe techniek stelde artsen in staat het DNA aan te passen. 'Ik denk dat dit de toekomst is.'
MAARTEN KEULEMANS
KJ Muldoon, een Amerikaanse jongetje, werd geboren met een zeer zeldzame stofwisselingsziekte, veroorzaakt door één minieme verschrijving in de ongeveer drie miljard 'letters' van zijn DNA. Een verschrijving waardoor ammoniak, een afbraakproduct dat vrijkomt bij de afbraak van eiwitten, zich ophoopt in zijn bloed.
Van de kinderen met de aandoening overlijdt de helft binnen een week. De rest moet aan een zwaar dieet, aan ammoniak-verwijderende medicatie en moet in de regel later een levertransplantatie ondergaan, het orgaan waar het misgaat. Intussen lopen patiëntjes vaak een geestelijke en lichamelijke ontwikkelingsachterstand op.
Een artsenteam onder leiding van Kiran Musunuru van het Children's Hospital Philadelphia is er nu in geslaagd KJ's DNA te repareren, ín zijn lever, schrijven ze in New England Journal of Medicine. Met 'base-editing', een nieuwe genetische techniek die bepaalde DNA-letters kan omzetten in andere.
Dat is nieuw. Er worden al mondjesmaat patiënten genezen met nieuwe genetische behandelingen, maar erg verfijnd zijn die niet: ze kunnen alleen kapotte genen uitschakelen. Een gen repareren, in het lijf van een patiënt, geldt al jaren als de volgende, écht revolutionaire stap.
Genetische routeplanner
Precies dat lijkt nu voor het eerst gelukt. Met een team artsen werkte Musunuru een halfjaar lang aan de ontwikkeling van het stofje dat KJ moest gaan redden: eigenlijk een genetische routeplanner, die de 'base-editor', de letteromzetter, naar precies de juiste plek in het DNA brengt.
Uiteindelijk verpakten de artsen het geheel in minuscule vetblaasjes. Het lichaam voert die vanzelf naar de lever, waarna de blaasjes met KJ's cellen versmelten en in elke cel afzonderlijk het DNA-foutje repareren.
Na een voorzichtige eerste behandeling met een lage dosis bleek KJ al meer eiwitten aan te kunnen. Na een tweede infuus kon hij toe met minder medicatie. Anderhalve week geleden heeft de baby inmiddels een derde dosis gentherapie gekregen, meldde Musunuru op een congres, parallel aan de vakpublicatie.
'Wat ze hier hebben gedaan, is echt waanzinnig', reageert hoogleraar metabole ziekten Sabine Fuchs (UMC Utrecht) op het nieuws. 'En het is een platformtechniek, naar behoefte aan te passen. Dit is precies de manier waarop wij ook te werk zouden willen gaan. Er komt een baby in het ziekenhuis met een bepaalde mutatie. Je bepaalt welke mutatie het is. En vervolgens ontwikkel je de therapie om die mutatie recht te zetten en behandel je de baby.'
Ideale patiënt
In Nederland kunnen nu al jaarlijks enkele tientallen baby's met bepaalde ernstige, aangeboren stofwisselingsziekten baat hebben bij de nieuwe techniek, verwacht Fuchs. Op termijn worden dat er waarschijnlijk meer, naarmate de techniek beter wordt en het palet aan mogelijkheden ruimer.
Zo ver is het nog niet. KJ is een ideale patiënt, met precies de juist aandoening, in de lever, en geneesbaar met een base-editor. Dat gaat op voor maar een klein percentage van alle stofwisselingsziekten, benadrukt Fuchs. Aan een uitspraak wanneer de therapie voor Nederlandse patiëntjes beschikbaar zou komen, waagt ze zich liever niet.
Meer is in elk geval onderweg. Zo werkt het Amerikaanse biotechnologiebedrijf Beam Therapeutics aan een eerste patiëntenproef met de techniek bij kinderen met de aangeboren aandoening 'Alpha-1', die al wat vaker voorkomt. En al is het nog vroeg dag, 'de eerste resultaten lijken goed', aldus Fuchs.
Openstaande vragen zijn er nog wel. Zo is onduidelijk in hoeverre baby KJ nu echt is genezen. 'Het hangt ervan af of ze genoeg cellen hebben weten te bereiken', weet Fuchs.
Het voordeel van de vetbolletjestechniek is wel dat hij keer op keer kan worden toegepast. Klassieke gentherapie, waarbij men de patiënt behandelt met gemanipuleerde virusdeeltjes, heeft als nadeel dat het lichaam daar immuniteit voor ontwikkelt.
Ook bestaat onduidelijkheid over de kosten. De behandeling van KJ ging tegen kostprijs, omdat de betrokken fabrikanten graag wilden laten zien wat ze in huis hebben. Toch verwacht Musunuru dat de behandeling uiteindelijk best betaalbaar zal zijn. 'Naarmate we hier beter in worden, zal de schaalvergroting inzetten en mag je verwachten dat de kosten ordegroottes lager wordt', stelt hij in een toelichting voor de vakpers.
'Wat ik aan deze patiënt zo bijzonder vind', legt Fuchs uit, 'is dat hier echt een gepersonaliseerde behandeling is ontwikkeld voor een superzeldzame ziekte waar de farmaceutische industrie zich niet aan zou branden. En dat dit veel sneller is gegaan dan ooit voor mogelijk gehouden.'
Lange neus naar Trump
De betrokken Amerikaanse artsen zien de doorbraak ook als lange neus naar de regering van Donald Trump die fors bezuinigt op publiek gefinancierd wetenschappelijk onderzoek en niets moet hebben van nieuwe moleculaire technieken zoals mRNA-vaccins of gentherapie. Zo stapte Peter Marks, hoofd gentherapie van medicijnautoriteit FDA, op uit protest tegen de benoeming van vaccinscepticus Robert F. Kennedy jr. als zorgminister.
De uitkomst is 'een overwinning voor de investeringen in biomedisch onderzoek door het Amerikaanse publiek', aldus Fyodor Urnov, een van de betrokken genetici, in The New York Times. 'We zeiden tegen elkaar: dit is het belangrijkste dat we ooit hebben gedaan.